Ключевые результаты
Исследование турецкой семьи из четырех поколений с эссенциальным тремором (ЭТ) выявило гомозиготный миссенс-вариант p.Ser166Leu в гене PRPF40B. Данный вариант располагается в 7,7 Мб регионе гомозиготности и сегрегирует с заболеванием у всех пораженных членов семьи.
Функциональные исследования показали, что в отличие от нормального белка PRPF40B, который локализуется в ядерных спеклах, мутантный белок накапливается в ядерной мембране при экспрессии в клетках HEK293T.
Методология
Клинические исследования:
- Обследование 6 членов семьи турецкого происхождения
- Клиническая оценка в Университете Анкары и Йельском университете
- Анализ клинических данных и видеозаписей
Генетический анализ:
- Полногеномное секвенирование пораженных и здоровых членов семьи
- Autozygosity mapping для выявления регионов гомозиготности
- Транзиентная трансфекция клеток HEK293T для оценки патогенности варианта
Клиническое значение
У 4 членов семьи диагностирован эссенциальный тремор, при этом у двух пациентов также выявлена болезнь Паркинсона. Данное сочетание указывает на возможную генетическую предрасположенность к развитию двигательных расстройств.
Вариант p.Ser166Leu расположен в консервативном регионе WW-домена белка PRPF40B. Ранее этот ген был связан с патогенезом болезни Хантингтона и синдрома Ретта, что подтверждает его роль в неврологических заболеваниях.
In silico анализ и функциональные исследования предсказывают нарушение функции PRPF40B, что может объяснять развитие двигательных нарушений у носителей мутации.
Выводы
Исследование представляет первое описание связи гена PRPF40B с эссенциальным тремором. Выявленный миссенс-вариант приводит к изменению внутриклеточной локализации белка, что может нарушать его участие в сплайсинге РНК и других клеточных процессах.
Данные результаты расширяют понимание генетической гетерогенности эссенциального тремора и могут способствовать разработке персонализированных подходов к диагностике в семьях с отягощенным анамнезом по двигательным расстройствам.