Ключевые результаты
Идентифицирован новый патогенный вариант в гене GSDME (c.1123G>T; p.Glu375Ter), вызывающий наследственную тугоухость через нарушение механизма сплайсинга и пропуск экзона 8.
Методология
- Проведено комплексное клиническое обследование многопоколенной китайской семьи
- Выполнено полноэкзомное секвенирование с последующей валидацией по Сэнгеру
- Функциональная характеристика включала анализ сплайсинга с использованием минигенных конструкций
- Проведен анализ транскриптов для оценки влияния на механизмы сплайсинга
Клиническое значение
- У пациентов наблюдалась постлингвальная двусторонняя симметричная прогрессирующая сенсоневральная тугоухость
- Первично поражались высокие частоты
- Обнаруженная мутация нарушает энхансер сплайсинга экзона
- Функциональные тесты подтвердили снижение активности энхансера и аберрантный сплайсинг
Выводы
- Результаты расширяют спектр известных мутаций гена GSDME
- Получены функциональные доказательства патогенности нонсенс-вариантов через нарушение механизмов сплайсинга
- Исследование поддерживает гипотезу о механизме gain-of-function при GSDME-ассоциированной тугоухости
- Подчеркивается необходимость функциональной валидации для точной интерпретации генетических вариантов