Ключевые результаты
Исследование описывает 23 пациента из 13 семей с гетерозиготными вариантами гена SLC12A6, вызывающими доминантную форму наследственной моторно-сенсорной нейропатии (болезнь Шарко-Мари-Тута, CMT). Обнаружена значительная вариабельность фенотипа в зависимости от генотипа:
- Варианты Arg207His и Ser647Pro вызывают тяжелую форму нейропатии с детским началом, сенсомоторными нарушениями и замедлением проводимости
- Вариант Gly552Asp ассоциирован с легкой формой нейропатии с преимущественно сенсорными нарушениями и началом во взрослом возрасте
- Вариант Thr991Ala приводит к моторной нейропатии с младенческим началом
- Локус Met282Lys/Gly286Cys вызывает комплексную аксональную нейропатию
Методология
В международном исследовании участвовали пациенты из Европы, Австралии, Бразилии и США. Всем участникам было проведено полноэкзомное или полногеномное секвенирование. Варианты гена классифицировались в соответствии с критериями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).
Из обнаруженных 9 вариантов гена SLC12A6, 5 были описаны впервые. Варианты классифицировались как патогенные/вероятно патогенные или варианты неопределенного значения, сегрегирующие в нескольких членах семьи.
Клиническое значение
Среди обследованных пациентов 48% (11/23) составляли мужчины. Средний возраст начала заболевания составил 15,7 лет (диапазон от 1 до 45 лет).
Выявленная в исследовании фенотипическая гетерогенность доминантной CMT, связанной с вариантами гена SLC12A6, не имеет аналогов среди других генов, вызывающих болезнь Шарко-Мари-Тута. Это открытие существенно расширяет наши представления о генетической основе CMT и подчеркивает важность точной генетической диагностики для прогнозирования течения заболевания.
Выводы
Гетерозиготные варианты гена SLC12A6 могут вызывать различные клинические фенотипы CMT, отличающиеся по тяжести и возрасту начала заболевания. Такое разнообразие фенотипов не описано ни для одного другого гена, ассоциированного с CMT.
Необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов развития заболевания и разработки потенциальных терапевтических стратегий. Данное исследование подчеркивает важность включения гена SLC12A6 в диагностические панели для пациентов с подозрением на наследственную нейропатию.